Stefano Gasparini, Martina Bonifazi
Dipartimento di Scienze Biologiche e Sanità Pubblica
Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Politecnica delle Marche
SOD di Pneumologia AOU “Ospedali Riuniti Ancona"
Claudia Duranti, Maria Agnese Latini
Medici in Formazione
Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Respiratorio
Un uomo di 47 anni giungeva alla nostra attenzione per la comparsa di dispnea da sforzo da circa tre mesi associata al riscontro emogasanalitico di insufficienza respiratoria parziale. Dall’anamnesi emergevano abitudine tabagica, psoriasi cutanea con localizzazione articolare non in trattamento al momento dell’osservazione, nessuna esposizione ambientale o professionale a nocivi ed agenti organici, non familiarità per patologie polmonari.
Gli esami ematici all’ingresso in reparto risultavano nei limiti di norma; in particolare l’assenza di alterazioni degli indici di funzionalità miocardica rendeva meno probabile una genesi congestizia, ed allo stesso modo, la normalità dell’emoglobina escludeva la presenza di una anemia sottostante tale da giustificare il sintomo.
Le prove di funzionalità respiratoria mostravano un deficit ventilatorio di tipo misto di grado discretamente elevato con moderata riduzione della DLCO.
Al test del cammino dei sei minuti percorreva 500 m con una saturazione minima pari al 92%.
In considerazione del dato anamnestico di artrite psoriasica e della componente restrittiva alle prove funzionali si eseguiva lo studio della sierologia immunitaria che risultava nei limiti di norma.
A completamento diagnostico, considerando le alterazioni alle prove di funzionalità respiratoria e l’insufficienza respiratoria parziale, il paziente veniva sottoposto a HRTC che evidenziava un quadro caratterizzato da segni di enfisema centrolobulare parasettale in associazione ad ispessimento dell’interstizio settale interlobulare e perilobulare con modesta distorsione dell’architettura parenchimale, aree di ground glass diffuse, e minimo versamento pericardico. Alle scansioni passanti per l’addome si documentava addensamento del tessuto perirenale bilateralmente.
(Fig.1)
Fig. 1 - Quadro polmonare caratterizzato da ispessimento liscio dell’interstizio settale, aree di ground glass ed ispessimento pleurico
Alla luce dei dati anamnestici e strumentali si configurava, quindi, il seguente caso clinico: insufficienza respiratoria parziale e deficit ventilatorio misto associati a reperto radiologico di enfisema e ispessimento dell’interstizio in soggetto fumatore affetto da artrite psoriasica.
Sulla base dei dati raccolti era possibile formulare le seguenti ipotesi diagnostiche:
- Enfisema polmonare centrolobulare e parassettale con componente di edema polmonare acuto o linfangite carcinomatosa (infiltrazione dei vasi linfatici polmonari da parte di cellule neoplastiche; si associa più frequentemente a tumori primitivi polmonari, mammari, pancreatici, gastricocolici e prostatici);
- Erdheim-Chester disease (Rara forma di istiocitosi a cellule non Langerhans caratterizzata dall’infiltrazione sistemica da parte di istiociti CD68+ e CD1a- privi di granuli di Birbeck. La diagnosi in età adulta la contraddistingue dalle altre forme di istiocitosi non Langerhans. La manifestazione clinica è eterogenea in relazione alla variabilità degli organi coinvolti. Il coinvolgimento osseo avviene nel 95% dei casi. Le manifestazioni extra ossee interessano più frequentemente il retroperitoneo in particolare a livello perirenale, il sistema nervoso centrale, il torace come localizzazione miocardica, pericardica, polmonare, mediastinica, pleurica, vascolare);
- Malattia veno-occlusiva (Malattia rara caratterizzata da restringimento delle venule polmonari causata dalla fibrosi dell’intima. Si associa a ipertensione polmonare postcapillare);
- Edema polmonare acuto interstiziale (accumulo interstiziale di liquidi, prevalentemente in sede peribroncovascolare e a livello dei setti interlobulari. L’assenza di distorsione del parenchima polmonare e l’ispessimento liscio prevalentemente lineare dei setti interlobulari possono aiutare a differenziare un edema interstiziale cardiogeno da una pneumopatia infiltrativa diffusa)
Seconda parte
Diagnosi: Malattia di Erdheim Chester
- Quesito diagnostico: sono sufficienti i dati clinici e radiologici per porre diagnosi di malattia di Erdheim Chester? Quali esami consentono di porre la diagnosi?
La diagnosi di malattia di Erdheim Chester (ECD) viene formulata identificando le caratteristiche lesioni istopatologiche nel giusto contesto clinico e radiologico: presenza di infiltrati di istiociti schiumosi o carichi di lipidi circondati da flogosi e/o fibrosi, molto spesso associati alla presenza di cellule giganti multinucleate. La diagnosi di Erdheim Chester, per una corretta formulazione, necessita quindi di un riscontro istologico a supporto di un suggestivo contesto clinico.
Pur condividendo alcune caratteristiche con l’istiocitosi a cellule di Langherans (LCH), la malattia di Erdheim Chester rappresenta un’entità nosologica distinta, dovuta a proliferazione clonale di istiociti caratterizzata da specifici elementi morfologici ed un definito profilo immunoistochimico (Tabella I): gli istiociti schiumosi della malattia di Erdheim-Chester sono caratterizzati da positività per il CD68, il CD163 ed il Fattore XIIIa, come quelli dell’ICL, ma negativi per il CD1a e la langherina (CD207).
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ECD |
LCH |
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Caratteristiche istopatologiche |
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CD68 |
+ |
+ |
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CD163 |
+ |
+ |
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CD1a |
− |
+ |
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CD207 |
− |
+ |
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S100 |
− o debolmente + |
+ |
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Fattore XIIIa |
+ |
− |
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Cellule giganti multinucleate |
+ |
− |
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Altre caratteristiche tipiche delle lesioni istiocitarie |
Xantomatosi Fibrosis |
Granuli di Birbeck in microscopia elettronica |
Tabella I - Caratteristiche istopatologiche della malattia di Erdheim-Chester e dell’istiocitosi a cellule di Langherans (modificata da Diamond et al. Consensus guidelines for the diagnosis and clinical management of ECD).
L’interessamento osseo, presente nella pressochè totalità dei pazienti, è la più comune manifestazione clinica, con tipico coinvolgimento delle diafisi e metafisi degli arti inferiori: le lesioni osteosclerotiche simmetriche e bilaterali risultano evidenziabili mediante esame radiografico, scintigrafia ossea, PET-TC e, in casi selezionati, mediante RMN. Altro tipico reperto della malattia di Erdheim-Chester è rappresentato dall’”hairy kidney”, ovvero un’infiltrazione dello spazio retroperitoneale, documentabile alla TC nel 30% circa dei pazienti.
Anche in caso di quadri clinico-radiologici altamente suggestivi per malattia di Erdheim Chester la biopsia è comunque mandatoria soprattutto per valutare lo stato mutazionale del gene BRAF, alla luce delle importanti implicazioni terapeutiche che ne derivano. Infatti, la scoperta della mutazione BRAF-V600E, riportata in letteratura nel 38-68% circa dei casi, è risultata fondamentale da un punto di vista terapeutico, essendo oggi disponibili nuovi farmaci che hanno tale alterazione come target di azione.
A completamento dello studio, venivano eseguite ulteriori indagini sia per identificare possibili target per il prelievo istologico sia anche a scopo stadiativo. In particolare, la TC dell’addome confermava la presenza di addensamento del tessuto perirenale bilateralmente e la radiografia delle ossa lunghe degli arti inferiori documentava la presenza di diffuso osteoaddensamento sclerotico e segni di proliferazione periostale a carico delle regioni metadiafisarie con risparmio delle epifisi (Fig.2 A-B). Infine uno studio ecocardiografico escludeva la presenza di disfunzione cardiaca che potesse giustificare una genesi congestizia del quadro radiologico.